美国北卡罗来纳大学Song等研究发现，在CAR-T中添加一种由三种激酶抑制剂组成的鸡尾酒组合，可有效提升CAR-T细胞群中具有干性特征的T细胞（T_SCM）数量。T_SCM可较完全分化的T细胞更长时间发挥抗肿瘤作用，这一策略有望助力提升CAR-T细胞抗肿瘤活性。（Nat Immunol. 2025; 26: 279-293.）

蛋白激酶在T细胞活化、分化和增殖中有重要调节作用。已有研究发现，酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼可减轻T细胞的细胞因子释放综合征，阻止T细胞衰竭。靶向调控PI3K/AKT信号通路可干预T细胞的分化命运，PI3K激酶抑制剂可在CAR-T改造工程中，帮助富集记忆样的T细胞亚群从而改善抗肿瘤效率。提示靶向特定激酶信号通路或同时抑制多种激酶，或可增加低分化干性CAR-T细胞富集，提高CAR-T疗法抗肿瘤效果。

研究者进行了无偏倚自动化高通量筛选，目的是筛选出可保护T_SCM CAR-T细胞的激酶抑制剂。最终研究者筛选出3种激酶抑制剂化合物UNC10225387B、UNC10225263A 和 UNC10112761A，这3种激酶抑制剂组合可在体外实验中增加来自健康供体和肿瘤患者的CD45RA⁺CCR7⁺
TCF1^hi T_SCM CAR-T数量。

在CAR-T细胞改造过程中添加3种激酶抑制化合物，可显著增加干性特征T细胞富集，经激酶抑制剂鸡尾酒组合处理获得的CAR-T细胞，其增殖更活跃，显示更高的抗肿瘤活性。与传统改造方法相比，这种新策略改造获得的CAR-T细胞可更显著地控制荷瘤小鼠肿瘤进展，延长其存活期，使其脾脏中检出更多的CAR-T细胞，提示新的组合处理后，CAR-T具备了更优的抗肿瘤效能。

鸡尾酒组合以剂量依赖性方式靶向的特定激酶，包括ITK、ADCK3、MAP3K4和CDK13，与T_SCM样CAR-T细胞增多直接相关。单独抑制某一种激酶和鸡尾酒组合均可促进T_SCM样CAR-T细胞富集，但只有鸡尾酒组合处理的CAR-T显示高效的增殖和抗肿瘤活性。研究者认为，单纯针对某一种激酶通路，细胞可能会触发防御性代偿机制，3种重叠使用可避免这种情况发生。

3激酶抑制剂鸡尾酒组合可持续增加健康供体和慢性淋巴细胞白血病患者的T_SCM样CAR-T细胞数量。在对来自慢性淋巴细胞白血病患者的T细胞进行改造后，新的策略可有效增加CAR-T细胞中T_SCM数量。研究者认为，这一策略有望用于所有类型CAR-T细胞生产中，加入T细胞治疗产品后帮助提升CAR-T疗法的治疗效果。

 （编译 张瑞轩 王雨萱）