意大利坎迪奥洛癌症研究所Russo等报告，在靶向药物的处理下，原本不携带耐药基因突变的癌细胞，会通过多种方式提高基因突变频率，以最快的速度发生耐药突变，躲避靶向治疗的打击。(Science. 2019年11月7日在线版doi: 10.1126/science.aav4474)

肿瘤的耐药复发是靶向治疗面临的严峻挑战，一直以来的主流观点认为，在靶向治疗开始前，耐药突变就已存在于肿瘤中的小部分癌细胞中了。当靶向药物杀灭绝大部分没有耐药突变的癌细胞后，携带耐药突变的一小撮癌细胞就成为优势群体，迅速增殖扩散，肿瘤卷土重来。

研究者注意到，面对噬菌体的感染，细菌为了生存，自发发生随机突变，以逃避噬菌体的侵袭。在致死浓度的抗生素条件下，细菌会放缓生长速度，以持留菌的形式存活下来。随后DNA错配修复(MMR)效率降低，易出错DNA聚合酶增加，提高幸存细菌的适应性突变速率。在抗生素选择的压力下，那些发生耐药突变的细菌，迅速成为优势群体。一旦适应新的环境条件后，细菌又回到原来的低突变状态，避免有害的突变出现。上述过程促进了遗传多样性，提高了细菌对环境的适应能力和耐药能力。

于是，研究者提出了新假设：在靶向药物处理的条件下，那一小撮幸存的癌细胞，会像单细胞生物一下，改变自身DNA修复和复制的机制，以获得适应性突变的能力。研究者选择了微卫星稳定(MSS)人结直肠癌细胞系和抗EGFR抗体西妥昔单抗作为研究对象。

研究者发现，用西妥昔单抗处理癌细胞，会杀死绝大多数癌细胞，但仍有少数癌细胞幸存下来。当裁撤靶向药物后，这些癌细胞迅速生长，不过长出来的癌细胞对靶向药物非常敏感。提示幸存下来的癌细胞仅对靶向药物有暂时和可逆的耐药性，并未出现耐药突变。

但若延长靶向药物的治疗时间，那一小撮幸存下来的癌细胞就具备对靶向药物的永久性耐药。即使裁撤靶向药物，这些细胞也不会重新获得敏感性，提示耐药突变已经出现。

进一步分析发现，DNA错配修复相关基因(MLH1，MSH2，MSH6)和同源重组相关基因(BRCA2和RAD51)表达水平降低，参与双链断裂修复的基因EXO1也受影响。治疗诱导的DNA修复基因表达降低是暂时的，去除靶向药物后表达水平恢复正常。那些先前对靶向药物发生永久抗性的癌细胞，在靶向药物的处理下则不会降低DNA修复基因的表达。上述发现在其他结直肠癌细胞系及患者治疗前后的肿瘤样本中得到证实。也就是说靶向治疗确实会导致癌细胞DNA修复能力降低。

研究者证实，被靶向药物处理的癌细胞也调整了其DNA合成过程，与承受抗生素压力的细菌一样，承受靶向药物压力的癌细胞的DNA聚合酶，从保真度高的转向了保真度低的。意味着癌细胞的DNA在复制的过程中更容易出错了，这样就可以增加突变的频率，更快地获取耐药突变。事实也确是如此，肠癌细胞DNA损伤标志物增加，基因组突变和微卫星不稳定性也增加。

这是首次证实癌细胞具有适应性变异的技能。这一发现也反驳了“耐药癌细胞在治疗前就存在”这一观点，对于肿瘤治疗有重要的价值和意义。

(编译 钟清云)