西班牙研究者Nuria Lopez-Bigas等，从全基因组测序水平，分析了6种抗肿瘤疗法对3506个转移肿瘤的影响，找到了这6种治疗方式在细胞DNA上留下的突变特征(印迹)，发现一些放化疗药物大幅增加DNA突变频率，最高能达自然突变频率的100倍甚至1000倍。(Nature Genet. 2019;51:1732-1740 doi: 10.1038/s41588-019-0525-5)

研究者还分析了放化疗对肿瘤突变负荷的影响，及可能给健康细胞带来的疾病驱动型变异风险。研究者认为，可由此精确评估不同抗肿瘤疗法给DNA带来的突变风险，以了解其持久副作用。

已有研究表明，化疗引起的DNA突变是治疗后患者发生持久不良反应甚至复发的基础。从单细胞水平甚至组织水平均很难检测到化疗对正常细胞和生殖细胞的影响，与这些细胞和肿瘤细胞的增殖方式不同有关。肿瘤细胞是克隆增殖的，一旦出现基因突变，很容易被放大。

研究者从荷兰Hartwig医学基金会肿瘤转移灶全基因组数据库调取了3506个转移灶的全基因组测序数据，分析寻找突变特征，6800多万个单碱基突变(SBS)、近90万个双碱基突变(DBS)和1100多万个插入缺失突变标签分别被提取出来，并整理了3500余例患者的治疗信息。

初步分析治疗方式与变异标签的关系时，研究者发现6种治疗方式有规律可循，分别是：结合并破坏DNA的3种铂类药物(顺铂，卡铂和奥沙利铂)、放疗、两种核苷代谢抑制剂——卡培他滨和氟尿嘧啶(5-FU)。

三种铂类药物在患者体内留下的印迹有4个单碱基突变和2个双碱基突变，放疗有一个插入缺失突变标签，卡培他滨和氟尿嘧啶治疗的患者体内发现了一些全新的单碱基突变印迹。

研究者将药物治疗带来的变异与自然突变进行了比较，发现在自然发生的每1000个突变中，有33.53个会影响基因的编码，1.47个会影响已知的肿瘤相关基因序列。而由奥沙利铂引起的1000个突变中，预计有12.27个会影响编码基因序列，只有0.6个会影响已知肿瘤基因序列。

研究者发现，奥沙利铂治疗21周的肠道肿瘤，出现20个治疗引起的影响基因编码的变异，其中有1个会影响肿瘤相关基因的编码。自然突变在这一时期，只带来1个影响基因编码的变异，及0.01个影响肿瘤相关基因的突变，二者相差100倍。这种差别极有可能也反映在患者的健康体细胞或生殖细胞上。

在206种治疗方式中，研究者只发现5种化疗和1个放疗，存在特定的基因突变印迹。研究者认为，可能其他疗法不直接破坏DNA，或者因为他们的分析方式比较严格，一些不突出的关联可能被漏掉了。

研究者认为，这种方法可用于一些大样本队列中，分析某种疗法与患者突变的关系，一旦明确了相应的关系，不仅可实现精准化疗，还可较好地控制治疗窗口，尽可能降低治疗的持久影响，这对年轻患者尤其是儿童患者尤为重要。

(编译 隋唐)