中山大学中山医高国全等分析了数千名晚期肠癌患者的治疗数据发现，在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中，与使用其他类型降糖药患者相比，服用二甲双胍降糖的肠癌患者总生存时间延长37.8个月。在不携带KRAS突变的肠癌患者中，未观察到二甲双胍的保护作用。KRAS突变可导致二甲双胍在癌细胞中大量积累，最终抑制癌细胞的增殖。(Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117: 13012-13022. doi: 10.1073/pnas.1918845117.)

研究者正在中山大学肿瘤防治中心开展前瞻性临床试验，探讨二甲双胍治疗携带KRAS突变晚期肠癌患者的疗效。

研究者回顾性地分析了2335例转移性肠癌患者资料，发现其中有282例患者是2型糖尿病患者。研究者将这些患者分为使用降糖药组和不使用降糖药组。总体看，两组患者的各方面特征基本一致。分析发现，与无患糖尿病的转移性肠癌患者相比，患糖尿病且不使用降糖药的患者总生存更差;使用降糖药的糖尿病肠癌患者总生存有所改善。

患糖尿病的肠癌患者服用二甲双胍，其总生存甚至比没患糖尿病的患者还长17.5个月。其他降糖药物，如胰岛素、磺酰脲类药物、非磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类药物，均无类似效果，提示二甲双胍的抗癌机制可能不依赖于它的降糖作用。

不过，当只分析患糖尿病的肠癌患者数据时，使用二甲双胍与患者总生存和无进展生存无关联。研究者猜测，二甲双胍治疗活性可能与患者携带的基因突变类型有关，分析发现，二甲双胍与肠癌患者总生存的相关性仅限于携带KRAS突变的患者。

二甲双胍在携带KRAS突变的转移性肠癌患者中表现出的抗癌活性非常显著，与使用其他降糖药的患者相比，使用二甲双胍的患者总生存延长37.8个月，中位无进展生存时间延长8.1个月。不过二甲双胍不能改善无KRAS突变患者的OS和PFS。

为了验证二甲双胍确实对携带KRAS的肠癌有效，研究者分别从携带KRAS突变和无KRAS突变的肠癌患者肿瘤中分离癌细胞，分别接种到不同的小鼠身上，再给小鼠喂二甲双胍分析效果。

二甲双胍抑制了KRAS突变癌细胞在小鼠身上的生长，而未抑制KRAS正常的肿瘤生长。从肿瘤组织学上可看出，携带KRAS突变的癌细胞增殖被抑制了。体外细胞实验证实，二甲双胍对KRAS突变癌细胞的抑制效果有剂量依赖性。二甲双胍未引起携带KRAS突变的癌细胞凋亡，而是让其分裂停止。

深入分析发现，二甲双胍对癌细胞增殖的抑制作用，与癌细胞内二甲双胍的浓度有关。即使是让携带KRAS突变的癌细胞暴露于低浓度的二甲双胍之下，时间久了也一样能抑制癌细胞的增殖。提示携带KRAS突变的癌细胞会富集二甲双胍。因此，只要持久服用二甲双胍，哪怕是低剂量，也有可能导致二甲双胍在KRAS突变的癌细胞中积累。

二甲双胍在KRAS突变的癌细胞中富集，是因为KRAS突变导致膜通道蛋白MATE1表达水平下降，导致二甲双胍出不去而在细胞中富集。上调癌细胞中MATE1表达水平，二甲双胍的抑癌作用消失。高浓度二甲双胍通过抑制RAS/ERK和AKT/mTOR这两条通路，抑制KRAS突变癌细胞的增殖。

研究者发现，KRAS突变是二甲双胍展现出抗肠癌活性的关键。具体机制是KRAS突变导致膜通道蛋白MATE1表达水平下降，促使二甲双胍在细胞内富集，进而抑制RAS/ERK和AKT/mTOR通路，最终实现抑制癌细胞的增殖。

(编译 胡静)