中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授等报告的前瞻性、大规模的序列循环肿瘤DNA分析研究揭示了转移性结直肠癌相关的治疗靶点在一线治疗中的动态变化，在临床实践中应予注意。血浆中RAS/BRAF突变状态的转变会带来不同的生存结局，这对于准确判断患者的生存期及进行靶向治疗有重大意义。实时动态循环肿瘤DNA检测指导的精准治疗决策和预后预测将有望改写现行指南标准。(Gut. 2021年9月6日在线版 DOI: 10.1136/gutjnl-2021-324852)

随着二代测序技术和高灵敏度分子检测技术的飞速发展，以循环肿瘤DNA(ctDNA)等为检测对象的无创便捷液体活检技术成为肿瘤研究领域热点。徐瑞华教授团队鉴定出了可用于肝癌早期诊断和预后预测的ctDNA甲基化标志物，并在前瞻性队列证实ctDNA甲基化标志物用于结直肠癌早诊筛查的可靠性和可行性，证实了术后ctDNA可作为Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌复发风险标志物。

在临床实践中，针对转移性结直肠癌(mCRC)患者的治疗策略随着分子诊断技术的不断发展而不断优化，但肿瘤内演变的分子异质性常导致一线和后线治疗的失败。尽管ctDNA测序越来越多地用于结直肠癌患者的临床管理，但关于其在治疗过程中的动态变化及其对临床结果的影响仍然未知。

为了解决这一难题，徐瑞华教授团队开展了一项前瞻性、观察性队列研究，历时3年余，纳入了171例不可手术切除的晚期肠癌患者，并在一线治疗前、治疗后每6到8周采集患者的血液样本，直至患者出现肿瘤进展。随即进行动态血液ctDNA检测，探索ctDNA基因组在一线治疗过程中动态变化以及相关的临床指导意义。

研究结果显示，经过一段时间的一线治疗(中位时间为4.67个月)，26例患者的血浆中发生RAS突变清除，其中5例在RAS突变清除时仍可检测到ctDNA。另有5例发生BRAF突变清除，1例患者发生HER2扩增清除，而分别仅3例和1例患者在ctDNA中出现新的RAS或BRAF突变。对于临床试验中的一些可成药靶点，例如KRAS G12C、CDK12、CDKN2A、FGFR1/2/3等，则在大部分(87.6%)患者的治疗过程中保持稳定不变。

在ctDNA中发生RAS/BRAF突变清除的患者与保持RAS/BRAF野生型的患者显示出相似的无进展生存(PFS)和总生存(OS)，比保持RAS/BRAF突变型患者的生存结局要好得多。相反，获得新的RAS/BRAF突变患者的预后与保持RAS/BRAF突变患者相似，与保持RAS/BRAF野生型的患者相比则更差。

(编译 韩晶)