上海交通大学医附属瑞金医院朱正纲和于颖彦，及上海交通大学陈红专和韦朝春领衔的研究团队，通过HUPAN工具分析了185对中国人胃癌及正常组织的泛基因组特征，表征了胃癌基因组中的PAV景观，确定了在中国汉族人胃癌患者中高频缺失的抑癌基因，揭示了国人胃癌基因组学特征，提供了重要的分子遗传学参考。(Nat Commun. 2022, 13: 5412.)

研究者通过HUPAN工具，分析了185对胃癌和正常组织的全基因组序列(WGS)，构建出了包含以往的人类参考基因组(GRC38)和80.88Mbp新序列的胃癌泛基因组(GCPAN)。这80.88Mbp新序列中包含53.78Mbp完全未对齐序列和27.10Mbp部分未对齐序列，并预测出新序列上含的82个基因，与GRC38相比，有14个基因的重复序列不到50%，意味着这段新序列上可能存在至少14个新基因。

研究者将GCPAN作为参照，进行胃癌患者的PAV图谱分析，共计发现了261个PAV。其中，195个PAV在肿瘤组织和正常组织中都存在，而缺失变异相对特异，有36个PAV只在正常组织中缺失，30个PAV只在肿瘤组织中缺失。

为找出癌症易感基因，研究者将这些PAV与两个其他的基因组测序数据(数据1：SGDP项目，西蒙斯基因组，263人;数据2：中国汉族基因组，90人)进行了比较，并发现GCPAN与中国汉族基因组的PAV景观无显著不同，但78个PAV的缺失频率与SGDP显著不同。

对缺失频率具体分析后，研究者发现4个PAV(GSTM1、UGT2B17、ACOT1和SIGLEC14)在胃癌中高度缺失，其中，UGT2B17在亚洲胃癌患者中高频缺失，GSTM1和SIGLEC14在东亚胃癌患者中高频缺失，而ACOT1在中国汉族人群胃癌患者中的缺失频率较高。

研究者发现至少有14个新基因，并对这14个新基因是否为PAV进行分析，发现这14个新基因中，有9个属于PAV，且在肿瘤组织和正常组织中都存在。对这9个PAV进行染色体位点鉴定，在这9个PAV中发现一个可鉴定出染色体位点的新基因GC0643。

研究者分析了GC0643染色体位点上的结构变异，匹配了GC0643编码蛋白的序列。还分析了GC0643在胃癌中的作用，对GC0643的肿瘤生物学功能进行了进一步研究。发现GC0643表现出抑癌基因的特性：过表达GC0643抑制了胃癌细胞的增殖、克隆形成能力，并促进胃癌细胞凋亡，诱导G2/M期阻滞，抑制肿瘤迁徙能力。这在随后的GC0643多重基因编辑实验中得到验证。这一新基因GC0643也被鉴定为胃癌的抑癌基因，收录于NCBI。

该研究利用新兴的技术方法构建了中国胃癌患者泛基因组图谱，并通过HUPAN工具揭示了胃癌中非必须基因(PAV)景观，识别出汉族胃癌患者中高频缺失的基因ACOT1，同时鉴定出一种新的中国人胃癌的抑癌基因GC0643，为国人胃癌分子遗传信息提供了重要补充。

(编译 韩佳)