美国Dana-Farber癌症研究所Singh等报告，同时发生RAS/RAF改变确定了ERBB2扩增型结直肠癌（CRC）是一种独特亚型，这种亚型增加了肿瘤内异质性、病变间的不一致性和对曲妥珠单抗为基础的联合治疗的耐药性。在这一既往未被充分研究的ERBB2扩增CRC队列中，有必要对曲妥珠单抗deruxtecan进一步检查。（Clin Cancer Res. 2024年2月12日在线版）

ERBB2扩增型CRC是一种独特的分子亚型，治疗方法不断增加。共存的致癌性RAS/RAF改变的含义尚不清楚。

该研究使用基因组分析的CRC队列来识别ERBB2扩增病例（Dana-Farber队列47/2729；FMI队列1857/49 839），通过多位点HER2免疫组化和基因组数据来分析HER2在肿瘤内和病变间的异质性，在等基因CRC细胞系和异种移植中研究了RAS共突变对HER2靶向治疗有效性的影响。

结果显示，ERBB2扩增在左侧CRC中富集。20%的ERBB2扩增的CRC同时发生致癌的RAS/RAF改变。RAS/RAF野生型CRC通常具有克隆性ERBB2扩增，而同时发生RAS/RAF改变的CRC具有较低水平的ERRB2扩增，较高的肿瘤内异质性和病变间的ERBB2不一致性。

这些不同的基因组模式导致对HER2靶向治疗的不同反应和耐药模式。ERBB2扩增的RAS/RAF改变的CRC对曲妥珠单抗为基础的联合治疗耐药，如曲妥珠单抗和图卡替尼，但在体外和小鼠模型中对曲妥珠单抗deruxtecan保持敏感性。曲妥珠单抗deruxtecan在高水平ERBB2扩增的RAS/RAF同时改变的CRC中显示出临床疗效。 （编译 赵晓燕）