联合应用免疫制剂伊匹单抗（Yervoy，百时施贵宝）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）沙格司亭（Leukine，健赞公司）可改善进展期黑色素瘤的疗效，降低毒副反应。

该临床试验入组245例患者。美国东部肿瘤协作组设计了该试验，并由Dana-Farber癌症中心的肿瘤免疫及黑色素瘤治疗中心主任Stephen Hodi牵头。（JAMA. 2014;312:1744-53）

伊匹单抗是黑色素瘤中第一个被批准的免疫检查点抑制剂，伊匹单抗抑制CTLA4，放开刹车，允许毒性T细胞进行攻击肿瘤细胞的工作。而CSF对免疫的刺激作用可与伊匹单抗放开对免疫系统的“刹车”相联合。

在该研究中，研究者应用高于批准剂量的伊匹单抗（10 mg/kg），q3w*四次，总计12周。一半患者仅接受伊匹单抗，另一半联合沙格司亭治疗（250 ug 皮下d1-14，q21d）。中位随访13.3个月，研究结果发现联合用药具有协同作用。联用可显著改善中位生存期，由单用伊匹单抗的12.7个月提高至17.5个月，增加近50%（P=0.01）。联合治疗与单药的1年生存率分别为68.9%和52.9%（P=0.01）。然而，无进展生存期在两组之间无显著性差别，均为3.1月。Hodi解释，原因可能是治疗引起的炎症反应看起来像疾病进展，但需要进一步的研究证实。

联合沙格司亭和伊匹单抗也有另一项优势——显著减轻严重副反应。3-5级不良反应在联合治疗组的发生率为44.9%，而伊匹单抗单药为58.3%。

虽然需要更大规模的临床试验和更长的随访时间来确认上述结果，但该项研究为改善伊匹单抗治疗黑色素瘤的疗效和减轻严重副反应提供了可能。

在该论文中，研究者讨论了联合用药获得较好的生存是否与毒性反应低相关。联合治疗组有两例治疗相关的死亡（1例心跳骤停，1例结肠穿孔），单药治疗组有7例（2例结肠坏死，2例多器官衰竭，2例呼吸衰竭，1例肝衰竭）。当把这些致死性事件从分析中剔除，联合沙格司亭治疗的总生存仍然明显改善。

研究者强调了两组在严重的胃肠道毒性，特别是结肠穿孔方面的不同。GM-CSF对Crohn病患者有获益，对胃肠道粘膜愈合有保护和促进作用。GM-CSF在肿瘤微环境和小肠中不同的作用可能可以解释其与伊匹单抗联合时的抗肿瘤作用和毒性反应的减轻。联用沙格司亭也显著改善了肺部毒性反应。这可能对其他的检测点抑制剂有提示意义，特别是作用于程序性死亡通路的药物，因为这些药物的副作用与肺炎相关。