黑色素瘤中有一种罕见亚型，仅占其发病率的4%，表现为高度的纤维组织增生，缺乏靶点突变，因此对化疗和BRAF/MEK抑制剂不敏感。通常认为这种结缔组织增生性黑色素瘤(DMs)由于其致密的纤维间质结构阻碍了免疫治疗发挥作用。然而结缔组织增生性黑色素瘤的发生与紫外线诱导的DNA损伤相关，具有高突变负荷，因此设想它与其他类型的黑色素瘤一样对免疫检查点抑制剂敏感。(Nat Rev Clin Oncol. 2018 年1月31日在线版. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.16)

为了验证这一假设，研究者进行了一项回顾性分析，从接受PD-1单抗免疫治疗的1058例患者中挑选出60例结缔组织增生性黑色素瘤患者，评估了这些患者的肿瘤标本和临床资料。结果显示，该组患者的完全缓解率为32%，总体客观缓解率为70%。研究者指出，这是目前PD-1单抗治疗中报道有效率最高的研究，考虑到这种肿瘤类型的高肿瘤突变负荷，且在基线具有主动适应性免疫反应的证据，因此对这一结果并不足为奇。

事实上，治疗前活检样本的分析显示(19例结缔组织增生性黑色素瘤和13例非结缔组织增生性黑色素瘤)，结缔组织增生性黑色素瘤组样本在瘤体(P=0.04)和瘤周(P=0.16)的PD-L1阳性细胞高于非结缔组织增生性黑色素瘤组。这种差别可能也反映出结缔组织增生性黑色素瘤的CD8+ T细胞密度高于非结缔组织增生性黑色素瘤(尽管差别未达统计学意义)，。重要的是，瘤周CD8+T细胞的基线密度似乎与PD-1单抗的疗效相关，但这种关联仅对非结缔组织增生性黑色素瘤有意义(P=0.002)。相比之下，肿瘤突变负荷与疗效不相关。

中位随访时间到22个月时，23例部分缓解的患者中有9例发生了疾病进展，但在19例完全缓解的患者均未进展。中位进展时间和总生存未达到。预计2年总生存率为74%，至少2例患者生存跨越5年。对于治疗选择有限的疾病，这些结果是非常有前景的。

研究者表示，结缔组织增生性黑色素瘤周围的致密基质似乎并不是免疫治疗的障碍。这项研究结果促进了一项涉及100多个中心参与的新型临床研究，由美国国立癌症研究所赞助，用派姆单抗(Pembrolizumab，PD-1单抗)治疗结缔组织增生性黑色素瘤患者。

　　(编译 斯抒湉 审校 斯璐)