美国麻省总医院癌症中心Goyal等报告的一些发现来自迄今为止对晚期胆道癌（BTC）患者细胞游离DNA（cfDNA）的最大规模和最全面的研究，强调了cfDNA分析在目前该疾病管理中的效用。本研究中的致癌驱动因子特征和治疗耐药机制将为降低BTC患者死亡率的药物研发提供参考。（Ann Oncol. 2022年9月9日在线版）

靶向治疗改变了晚期BTC的临床管理。cfDNA分析是一种具有吸引力的癌症基因组分析方法，克服了传统组织学分析的许多局限性。研究者调查了cfDNA作为明确晚期BTC患者的临床管理一种工具，并对BTC肿瘤生物学发生新的见解。

该研究采用Guardant 360二代测序技术分析了1671例晚期BTC患者的2068份cfDNA样本。研究者对一个多机构来源的亚组（225例）进行了临床注释，以评估同一患者来源的cfDNA—肿瘤配对样本检测结果的一致性以及cfDNA变异等位基因分数（VAF）与临床结果的相关性。

84%的患者在cfDNA中检测到遗传改变，44%的患者检测到可靶向的改变。在大多数病例中，FGFR2融合、IDH1突变和BRAF V600E呈克隆性存在，证实了这些靶向改变是BTC的早期驱动因子。cfDNA与组织突变检测的一致性在IDH1突变（87%）和BRAF V600E突变（100%）中较高，在FGFR2融合（18%）中较低。cfDNA分析发现了对靶向治疗耐药的新的假定机制，包括共价性结合FGFR抑制剂的半胱氨酸残基（FGFR2 C492F）突变。

治疗前高水平的cfDNA VAF与预后差和对化疗和靶向治疗反应时间短均相关。在其他晚期实体肿瘤中正在接受研究的、在晚期BTC中也有希望的靶点及其概率，包括KRAS G12C（1.0%）、KRAS G12D（5.1%）、PIK3CA突变（6.8%）和ERBB2扩增（4.9%）。

（编译 王奕博）