美国MD安德森癌症中心Kopetz等报告的一项研究发现支持了一种耐药模型，即在活性细胞毒化疗联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(EGFRi)时，耐药的转录组机制占主导地位，患者接受单药EGFRi后，获得性MAPK突变占更大优势。提出的模型对评估由获得性MAPK突变引导的EGFRi再挑战策略的前瞻性研究具有意义，并强调了解决耐药的转录机制的必要性。(J Clin Oncol. 2022年11月9日在线版)

结直肠癌(CRC)对抗EGFRi治疗的获得性耐药先前已通过KRAS/NRAS/EGFR以及其他MAPK通路成员获得新突变的模型来解释。然而，这主要是基于单药EGFRi试验，对既往未经治的患者中EGFRi联合有效的细胞毒化疗的耐药机制知之甚少。

该研究分析了来自RAS/BRAF/EGFR野生型转移性CRC患者的配对血浆样本，这些患者参加了三项大型随机试验，评估了EGFRi一线联合化疗和作为单一药物三线治疗的情况。研究还评估了治疗所获得改变的突变特征。该研究开发了对西妥昔单抗、输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和SN38耐药的CRC细胞系，并记录了转录变化。

与联合使用细胞毒性化疗(9%)的患者相比，仅使用EGFRi治疗并对其有反应的肿瘤患者更有可能发生获得性突变(46%)。此外，与普遍接受的获得性耐药克隆进化假设相反，该研究证明基线耐药亚克隆突变很少在进展中增殖为优势克隆，大多数保持亚克隆状态或消失。

与这一临床发现一致，对西妥昔单抗或化疗具有获得性耐药的临床前模型对替代药物具有交叉耐药，其转录谱与上皮细胞向间质转化一致。相比之下，MAPK通路常见的获得性耐药改变不影响对细胞毒性化疗的敏感性。

(编译 曹曼丽)