美国南加州大学Lenz等报告的一项回顾性队列研究显示，并非所有与高肿瘤突变负荷(TMB-H)相关的突变都能增强抗肿瘤免疫反应。应该研究更多的复合生物标志物(如mTMB特征)，以制定个体化的免疫检查点抑制剂治疗方案。该研究数据也为免疫检查点抑制剂和靶向周期蛋白D1或FGF药物的联合应用提供了新见解。(Lancet Oncol. 2023年1月18日在线版)

与错配修复缺陷(dMMR)或高微卫星不稳定性(MSI-H)状态无关的TMB-H的基因组特征尚未得到很好的研究。该研究旨在描述微卫星稳定型(MSS) TMB-H胃肠道肿瘤的分子特征。

该研究采用χ2或Fisher精确概率法检验，对来自Caris生命科学(CARIS)的48 606例经二代测序确定的胃肠道肿瘤患者样本在MSS-TMB-H、dMMR/MSI-H和MSS-TMB-low(L)肿瘤中的分子改变进行了比较。

通过使用癌症基因组图谱数据库分析免疫细胞的浸润和免疫特征，预测肿瘤环境中的抗肿瘤免疫反应。利用Kaplan-Meier方法和log-rank检验，从CARIS数据库、纪念斯隆·凯特琳癌症中心队列和北京大学肿瘤医院队列中评估基因改变对免疫检查点抑制剂在MSS胃肠道癌症中疗效的影响。

在48 606例肿瘤患者样本中，MSS-TMB-H的有1600个(3.29%)，dMMR/MSI-H的有2272个(4.67%)，MSS-TMB-L的有44 734个(92.03%)。SMAD2、MTOR、NFE2L2、RB1、KEAP1、TERT和RASA1中的基因突变可能会削弱与TMB-H无关的抗肿瘤免疫反应，而其他16个基因(CDC73、CTNNA1、ERBB4、EZH2、JAK2、MAP2K1、MAP2K4、PIK3R1、POLE、PPP2R1A、PPP2R2A、PTPN11、RAF1、RUNX1、STAG2和XPO1)的突变与TMB-H相关，增强了抗肿瘤免疫反应，独立于dMMR/MSI-H，构建了免疫检查点抑制剂疗效的预测模型(改良的TMB，mTMB)。

在CARIS队列(95例;中位总生存期：18.77个月vs. 7.03个月;HR=0.55，95%CI 0.31~0.99，P=0.044)中，mTMB基因特征突变的患者与mTMB野生型肿瘤患者相比，免疫检查点抑制剂在MSS胃肠道癌症中的生存获益更大。此外，染色体11q13的拷贝数扩增(如CCND1、FGF基因)在MSS-TMB-H肿瘤中比dMMR/MSI-H或MSS-TMB-L亚组中更普遍。 (编译 高默然)